Sindrome Wolf Hirschhorn

Juliana Nazaret en la incubadora

El síndrome de Wolf-Hirschhorn es una enfermedad rara del desarrollo, caracterizada por anomalías congénitas múltiples y retardo mental . Es un desorden cromosómico descrito por primera vez por Cooper y Hirschhorn en 1961, siendo en 1965 cuando este defecto llama la atención de los genetistas, profundizándose su estudio. Se han reportado más de 120 casos desde la primera descripción clínica. Tiene una incidencia estimada de 1 por 50 mil recién nacidos vivos, con una proporción 2:1 femenino-masculino respectivamente, obedeciendo en la mayoría de los casos (87%) a una delección “de novo”. Puede aparecer en cualquier estrato social. Afecta principalmente cara, cráneo, músculos y huesos; además de defectos cardíacos, respiratorios, urinarios y genitales. Considerada una aberración cromosómica causada por una monosomía, específicamente una delección que puede variar en magnitud, con pérdida parcial del material del brazo corto (p) del cromosoma 4 . En la mayoría de los casos (87%) ha sido por delección crítica terminal del locus 4p16.3 de novo, de preferencia de origen paterno . Se ha implicado como factor etiológico la edad paterna (> 50 años); sin embargo, existen estudios que descartan esta relación . Existe en este síndrome un espectro de signos clínicos caracterizado por alteraciones craneofaciales y de otros órganos, así como alteraciones del neurodesarrollo. Entre los hallazgos clínicos por orden de frecuencia se encuentran :

En más del 75% de los pacientes:
• Hallazgos cráneo-faciales típicos: Apariencia de “Yelmo de Guerrero Griego” de la nariz, en la cual el amplio puente nasal se continúa con la frente, microcefalia, frente alta con glabela prominente, hipertelorismo, epicanto, cejas muy arqueadas, filtrum corto, boca en carpa, micrognatia, y pabellones auriculares pobremente formados con apéndices preauriculares presentes; retardo del crecimiento intrauterino (RCIU) y post-natal.
• Retardo mental (RM)
• Hipotonía, masas musculares hipotróficas
• Convulsiones y/o anormalidades electroencefalográficas distintivas
• Dificultades para la alimentación (muchos requieren gastrostomía)

En 50-75% de los pacientes:

• Cambios cutáneos: Hemangiomas, piel seca y/o marmórea
• Anomalías esqueléticas: pie equinovaro, clinodactilia, escoliosis, cifosis, retraso de la edad ósea, cresta ilíaca pequeña, coxa valga, subluxación doble de primera falange, ausencia de núcleos de osificación, ausencia de osificación del hueso pubiano.

En su primera cuna al llegar a casa

• Asimetría craneofacial: craneostenosis con braquicefalia

• Dentadura anormal: retraso en la erupción, agenesia de incisivos/caninos, retardo en la dentición definitiva.

• Deficiencia de anticuerpos .

En 25-50% de los casos:

• Defectos auditivos: alteraciones en la conducción auditiva atribuible a otitis media a repetición.

• Defectos cardíacos: comunicación interauricular (CIA), comunicación interventricular (CIV), insuficiencia aórtica, persistencia del conducto arterioso, estenosis pulmonar.

• Defectos oculares o del nervio óptico
• Labio y/o paladar hendido

Luciendo mi traje de baño

• Defectos del tracto genitourinario: uropatía obstructiva, infecciones urinarias crónicas, reflujo vesicoureterall, hipospadia, agenesia renal, criptorquidia, hernia inguinal.

• Anomalías cerebrales estructurales
• Estereotipias: lavado / aleteo de manos, balanceo .
En menos del 25%: de los casos:
• Defectos hepáticos o de vesícula biliar
• Defectos intestinales, diafragmáticos, esofágicos, pulmonares, aórticos.

Alteraciones neurológicas: Es frecuente que aparezcan convulsiones alrededor de los 9 a 10 meses de edad. Éstas pueden ser clónicas unilaterales, focales con o sin generalización secundaria o tónico-clónicas generalizadas al inicio. Pueden debutar con status y comportarse como convulsiones de difícil manejo a pesar de tratamiento adecuado . Las ausencias atípicas acompañadas de componente mioclónico leve también pueden ser observadas. Usualmente las convulsiones mejoran con drogas antiepilépticas y desaparecen a los 9-12 años de edad. El estudio electroencefalográfico muestra anormalidades claras, éstas incluyen patrón mal definido, amplitudes extensas, puntas agudas, polipuntas, ondas complejas de 2 a 3,5 Hz usualmente difusas. En la neuroimagen se puede encontrar hasta en un tercio de los pacientes, adelgazamiento del cuerpo calloso, disminución del volumen de la sustancia blanca, marcada hipoplasia/agenesia de los lóbulos posteriores de ambos hemisferios cerebelosos, circunvoluciones hipoplásicas, arrinencefalia, entre otras . Respecto al desarrollo, la hipotonía e hipotrofia muscular particularmente de miembros inferiores se puede observar en la mayoría de los pacientes, la marcha independiente es tardía, en alguno casos con base de sustentación amplia y pobre control del equilibrio y de los movimientos coordinados de miembros superiores. Existe retraso profundo del desarrollo y retardo mental, con escaso lenguaje, el cual en la mayoría de los casos se limita a sonidos guturales y ocasionalmente modulación. La comunicación con aparente intención puede estar presente pero es limitada. Pueden alimentarse, ayudar a vestirse, pero no tienen habilidad gráfica, lo cual limita la escritura. Estereotipias como sostener las manos frente a la cara, lavado de manos, sacudidas de manos, agitación de cabeza también son frecuentes. El pronóstico usualmente es grave, alrededor de un tercio de los pacientes muere antes de los 2 años de edad por las complicaciones broncopulmonares y cardiológicas. Se han descrito pocos casos con supervivencia superior a los 16 años. El diagnóstico se realiza a través de estudios citogenéticos convencionales: cariotipo, estudio citogenético de alta resolución (especial para detectar pequeñas delecciones de la banda del 4p16-3), hibridación fluorescente in situ (FISH), así como análisis comparativo de hibridación genética.